Возникновение злокачественных новообразований – это заболевание генетического аппарата клетки, для которого свойственны длительные патологические процессы. Они могут развиваться в организме десятки лет. Иными словами, причиной появления рака является канцерогенез. Превращение нормальной клетки в злокачественную обусловлено накоплением патологических изменений в геноме. Эти нарушения происходят вследствие эндогенных причин и влияния внешних факторов физической и химической природы. На сегодняшний день существует несколько теорий канцерогенеза, которые наиболее точно объясняют причины появления рака: мутационный канцерогенез, вирусный канцерогенез, эндогенный канцерогенез и т.д.
Факторы канцерогенеза
Причины канцерогенеза связаны с влиянием на организм различных неблагоприятных факторов окружающей и внутренней среды – канцерогенов. Канцерогенами называются агенты, которые в силу своих свойств способствуют развитию необратимых изменений в генетическом аппарате. Среди них выделяют экзогенные (внешние) и эндогенные (внутренние) факторы канцерогенеза. Экзогенные канцерогены делят на физические, механические и химические.
Наиболее значимые факторы канцерогенеза – механические и химические. Они имеют наибольшее влияние на организм человека. К механическим факторам относятся различные травмы, а к химическим – вещества, которые попадают в организм с пищей, водой и воздухом. Химические причины канцерогенеза – это полициклические углеводороды, ароматические амины, азокрасители, нитрозамины и др.
Не следует также уменьшать значимость физических канцерогенов (рентгеновское, радиевое и ультрафиолетовое излучения), поскольку даже незначительная их доза способна провоцировать рак.
К эндогенным факторам развития канцерогенеза относятся различные вирусы и генетические заболевания, которые под влиянием какого-либо изменения способны вызывать развитие опухолевых заболеваний.
Механизм канцерогенеза
Механизм канцерогенеза имеет свои закономерные стадии: инициация, промоция, деление, рост опухоли. В стадию инициации происходят необратимые изменения в генотипе клетки: мутация, хромосомные перестройки, развитие предрасположенности к трансформации. Стадия инициации имеет различный период длительности и исход. Клетка в стадии инициации может находиться длительное время, может погибнуть, не переродившись в злокачественную.
После инициации механизм канцерогенеза переходит в стадию промоции. На этом этапе происходит трансформация протоонкогенов в онкогены. Клетка начинает приобретать фенотип, который соответствует измененному генотипу. Стадия промоции заканчивается делением трансформированной клетки.
Следующий этап – это закрепление измененного фенотипа в дочерних клетках, т.е. клонирование. Патологические дочерние клетки формируют колонии, которые на начальном этапе заболевания создают небольшое новообразование. При продолжении процесса деления новообразование изменяет размеры и свойства. Опухоль продолжает расти, распространяя совё влияние на весь организм.
Мутационные причины канцерогенеза
На сегодняшний день мутационный канцерогенез является общепринятой теорией появления рака. Согласно данной теории канцерогенеза, злокачественное образование возникает вследствие мутационных изменений генома клетки. В большинстве случаев злокачественная опухоль развивается из одной клетки, подвергшейся мутации. Она начинает интенсивно делиться, производя измененные клетки в большом количестве. Мутации могут подвергаться как соматические клетки, так и половые.
Механизм канцерогенеза заключается в формировании изменений в нормальной клетке, которые приводят к резкому увеличению частоты мутаций. Появление изменений происходит при накоплении онкогенов, которые кодируют белки, участвующие в процессах деления клеток. Дополнительно происходит инактивация генов-супрессоров, которые отвечают за синтез белков, тормозящих деление клеток и запускающих апоптоз.
Точность репликации ДНК осуществляет сложный механизм контроля – системы репарации, корректирующие возникшие ошибки. У человека известны 6 генов стабильности, которые отвечают за пострепликативную репарацию. Клетки с поврежденной системой пострепликативной репарации подвергаются частым спонтанным мутациям. Канцерогенез развивается в клетках вследствие мутации в генах стабильности, которые способствуют вторичным мутациям в различных генах и генерируют вид нестабильности структуры ДНК. Факторы канцерогенеза обусловлены микросателлитной нестабильностью, т.е. высокой вариабельностью структуры нуклеотидных микросателлитов. Такая структура ДНК является индикатором мутантных процессов и признаком дефекта пострепликативной репарации. Микросателлитная нестабильность присутствует в клеточных линиях, которые проявляют устойчивость к алкилирующим агентам и другим классам медикаментов.
Эпигеномные причины канцерогенеза
Эпигеномная теория изучает трансформации в экспрессии генов, возникающие без изменения последовательности ДНК. Эпигеномные процессы важны для организма, поскольку они регулируют экспрессию генов при клеточной дифференцировке.
Для эпигеномной теории канцерогенеза характерно нарушение реализации генетического материала и генной активности, а не изменения в структуре генома. Факторы канцерогенеза (химические, физические, вирусные) способствуют сдвигу генной активности в специфичной для каждой ткани регуляции: активируются группы генов, которые в данной ткани должны быть деактивированы. Результатом является потеря клеткой её изначальной функции. Она становится нечувствительной к влиянию организма и неуправляемой. Эпигеномный механизм канцерогенеза объясняет ряд особенностей неоплазмы: изоферментное упрощение, выработка некоторыми опухолями гормонов, которые не свойственны данной клетке.
Эпигеномный канцерогенез был выявлен Д. Гердоном на основании экспериментальных работ. При пересадке ядра нормальной клетки кишечного эпителия лягушки и клетки из опухоли почки в цитоплазму зиготы выросли обычные головастики. Реализация поврежденного генома раковой клетки не происходила под влиянием цитоплазмы. На основании данного эксперимента была выдвинута теория, что на злокачественное перерождение клетки больше влияет цитоплазма. Следовательно, основное звено канцерогенеза – это изменения цитоплазматической регуляции генома.
Вирусно-генетические причины канцерогенеза
Вирусный канцерогенез основан на исследованиях, которые установили вирусную природу саркомы и лейкоза кур (1911 г.) и вирусную этиологию папилломы и фибромы кроликов (1930-е года).
Вирусно-генетический механизм канцерогенеза был описан Л.А.Зильбером в1945 г. Злокачественная трансформация возникает после внедрения генома вируса в геном клетки: геном вируса встраивается в молекулу ДНК и «переписывает» свою информацию на неё. Далее клетка начинает воспроизводить себе подобные клетки с измененной вирусом генетической информацией. Поскольку вирус является внутриклеточным паразитом, его код провоцирует беспредельное деление клеток. Таким образом вирус создаёт себе питательную среду.
Вирусный канцерогенез подтверждают исследования Хюбнера и Тодаро, результаты которых показывают, что вирусы С-типа выявляются в здоровых тканях различных животных и передаются через зиготу. Однако, раковые образования при этом не возникают. Это объясняется наличием генов, деактивирующих вирусный геном, и вирус является пусковым механизмом, который вызывает канцерогенез. После открытия эндогенных вирусов оказалось, что каждая клетка потенциально может образовывать вирус, поскольку она содержит информацию для его формирования. Таким образом, причины канцерогенеза скрыты в самом организме. Гены, отвечающие за образование эндогенных вирусов, называются провирусами или вирогенами. Они входят в состав обычного генома и наследуются как самые обычные гены. Вирусный канцерогенез под действием различных факторов может формировать из одной клетки разные вирусы. Функция генов провируса, в состав которого может входить онкоген, регулируется гормонами. Действие онкогенов эндогенных вирусов способствует трансформации здоровых клеток в опухолевые.
С развитием в 60-х годах мутационной теории канцерогенеза было установлено, что физические и химические факторы канцерогенеза представляют опасность в том случае, когда они приводят к деполимеризации молекулы ДНК. При этом образуются новые группы нуклеотидов, которые рекомбинируются в новую ДНК с новыми наследственными свойствами (в том числе, бесконтрольное размножение клетки). До 60-х годов считалось, что генетическая информация передаётся только от ДНК к РНК. Исследователи Гершензон и Темин доказали обратное: информация может передаваться от РНК к ДНК, что необходимо для встраивания генома вируса в геном клетки, т.е. объясняя вирусный канцерогенез. В РНК-содержащих вирусах (ретровирусах) был обнаружен специфический фермент ревертаз или «фермент обратной транскриптазы», который и обеспечивает обратную транскрипцию. Так был выявлен принцип действия РНК-вирусов. Вирусный канцерогенез характеризуется созданием копии РНК вирусов, которая встраивается в геном клетки. В результате транскрипции на концах копии ДНК создаются одинаковые последовательности – большие терминальные повторы, которые играют ведущую роль в трансформации обычной клетки в злокачественную.
